M.D.
numero 7, 1 marzo 2006
Farmaci
Nuovo ed efficace approccio farmacologico
alla malattia di Parkinson
di Angela Walmar
In una elevata percentuale di pazienti la terapia con farmaci
dopaminergici è complicata da fluttuazioni motorie, fenomeno
che una nuova formulazione a rapido assorbimento di melevodopa
più carbidopa può ritardare e controllare meglio
Nei
pazienti in terapia con farmaci dopaminergici possono comparire,
dopo un intervallo terapeutico variabile e compreso tra 5 e
7 anni, fluttuazioni della risposta motoria, con comparsa di
“deterioramento di fine dose” (il cosiddetto wearing-off),
fenomeni di on-off e movimenti involontari. Le fluttuazioni
o oscillazioni motorie vengono distinte in fluttuazioni prevedibili
(come il wearing off) e fluttuazioni non prevedibili (fenomeni
on-off).
Il deterioramento di fine dose è abitualmente la prima
complicanza motoria che compare durante il trattamento cronico
con levodopa e diventa progressivamente più frequente
con l’avanzamentono della malattia di Parkinson, interessando
il 20% dei pazienti entro 5 anni dall’inizio della
malattia e il 60% dopo 15 anni.
Nelle fasi più avanzate della malattia possono comparire
fenomeni di on-off, che non hanno rapporto con l’orario
di somministrazione dei farmaci.
Le cause delle fluttuazioni motorie
Anche se la fisiopatologia delle fluttuazioni motorie non
è stata esattamente dimostrata, in molti studi si è
osservato che la stimolazione dopaminergica continua, con una
stabilizzazione dei livelli plasmatici, comporta una minore
incidenza di complicazioni motorie e un eventuale miglioramento
di complicazioni motorie già in atto.
I fenomeni di wearing-off sono strettamente legati ai livelli
plasmatici di levodopa, con una modificazione della risposta
farmacodinamica. Le cause più significative dei fenomeni
di on-off, molto comuni durante le ore post-prandiali e pomeridiane,
sono da ricercare negli ostacoli “periferici” all’assorbimento
della levodopa, che si ripercuotono sul profilo plasmatico e,
quindi, sull’azione clinica. Il farmaco infatti è
assorbito nella porzione prossimale del piccolo intestino e
ogni fattore che incide sullo svuotamento gastrico (qualità
e quantità dei cibi, eccessiva acidità gastrica,
grado di riempimento dello stomaco, farmaci, stipsi, ecc) comporta
un ritardo dell’assorbimento, con conseguente caduta del
picco plasmatico (Stocchi - Neurol Sci 2003; 24; S819-S821).
Nei pazienti che soffrono di oscillazioni motorie, uno degli
obiettivi è l’impostazione di una terapia che sia
in grado di mantenere costanti i livelli plasmatici di dopemia.
Alla potenziale risoluzione di questi problemi sembra contribuire
una nuova formulazione basata sulla combinazione tra levodopa
metilestere (melevodopa) e carbidopa, realizzata sotto forma
effervescente, quindi molto solubili e a dosi unitarie equivalenti
alla levodopa standard.
Studi pre-clinici hanno dimostrato una completa idrolisi pre-epatica
del farmaco, il rapido assorbimento intestinale e l’assenza
di interferenze da parte del pH gastrico, che si traduce, rispetto
alle formulazioni di levodopa tradizionali, in un più
rapido inizio dell’effetto farmacodinamico.
In diversi studi di confronto verso preparazioni standard e
altre preparazioni solubili, la melevodopa ha dimostrato efficacia
nel ridurre i tempi di latenza dell’on con una maggiore
prevedibilità di azione anche quando somministrata a
stomaco pieno.
L’efficacia è confermata da uno studio controllato
in doppio cieco, nel quale i pazienti sono stati randomizzati
a ricevere levodopa/carbidopa o melevodopa/carbidopa (a dosaggi
equivalenti) per 3 mesi, al termine dei quali si è osservato
che melevodopa si associava a una riduzione media di 40 minuti
dell’off giornaliero.
La migliore efficacia di melevodopa è stata anche osservata
per tutti gli altri indicatori secondari di efficacia: riduzione
del numero medio dei periodi off (raggiunta più precocemente
rispetto all’altro trattamento), aumento statisticamente
significativo della durata dell’on (+40.7 minuti; p=0.006),
ben evidente già dopo 12 settimane di terapia, miglioramento
significativo dell’UPDRS totale (Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale) valutato come riduzione degli off di -4.2
(p=0.0001) e, infine, una percentuale migliore di responder
(40.7% vs 32.2%). Poiché la tollerabilità delle
due formulazioni è risultata simile, l’impressione
globale da parte degli investigatori e dei pazienti è
stata positiva, confermando le considerazioni conclusive dello
studio circa la sicurezza, l’ottimale profilo di tollerabilità
e l’efficacia nel trattamento dei malati di Parkinson anche
con elevate fluttuazioni motorie (Investigator’s Brochure.
CHF 1512 - DREF. Melevodopa plus Carbidopa effervescent tablets
(Parkinson’s Disease). IB nr. DM/IB/2804/002/00. Chiesi
Farmaceutici SpA. Data on File).
