M.D.
numero 16, 9 maggio 2007
Diagnostica
Un kit diagnostico per l’individuazione
di soggetti a rischio di aterosclerosi
di Livia Tonti
Misurare la predisposizione genetica di un individuo all’infarto
miocardico può costituire un valido strumento per consentire
il ricorso tempestivo ad adeguate contromisure. Un test, messo
a punto da ricercatori italiani, è in grado di predire
il rischio di aterosclerosi coronarica e, in particolare, l’instabilità
di placca, fenomeno alla base delle sindromi coronariche acute
E'
il
frutto della ricerca italiana la disponibilità di un
nuovo test per definire in maniera sempre più precisa
la presenza o l’entità del rischio cardiovascolare.
Si tratta del Loxin-test, in grado di indentificare i soggetti
geneticamente più a rischio di aterosclerosi coronarica,
con particolare attenzione all’instabilità di placca,
al di là della presenza o assenza di altri fattori di
rischio “tradizionali” (dislipidemie, fumo, ipertensione
arteriosa, età, ecc).
La realizzazione del test è stata resa possibile grazie
agli studi sui meccanismi d’azione delle LDL ossidate,
e in particolare sui recettori che mediano i loro effetti aterogeni.
LDL ossidate e aterosclerosi
Diversi studi hanno dimostrato che le LDL ossidate (OxLDL) favoriscono
la disfunzione endoteliale, momento chiave per lo sviluppo dell’aterosclerosi,
sono coinvolte nell’induzione della migrazione e proliferazione
delle cellule muscolari lisce e sono avidamente fagocitate dai
macrofagi, con conseguente formazione di cellule schiumose,
tutti processi coinvolti nello sviluppo della placca aterosclerotica.
Aumentati livelli di OxLDL sono inoltre collegati all’instabilità
di placca nelle lesioni ateromasiche coronariche umane e sono
linearmente correlati con la gravità delle sindromi coronariche
acute (infarto miocardico, angina instabile). Le OxLDL sono
inoltre citotossiche e inducono apoptosi e necrosi di cellule
endoteliali, cellule muscolari lisce e macrofagi in coltura:
processi che aumentano la vulnerabilità di placca.
Questi effetti sono in gran parte mediati dall’interazione
delle OxLDL con il recettore LOX-1, espresso nelle cellule endoteliali,
nei macrofagi, nelle cellule muscolari lisce e nelle piastrine.
Tale recettore è inoltre espresso in grande quantità
nelle lesioni ateromasiche.
L’aspetto che è parso interessante per le potenzialità
diagnostiche è relativo al fatto che è stata riportata
un’associazione tra i polimorfismi del gene che codifica
per questo recettore (OLR1) e la suscettibilità all’infarto
miocardico.
In particolare è stato un gruppo di studio italiano afferente
all’Università Tor Vergata di Roma, coordinato dal
Prof. Francesco Romeo (cardiologia) e dal Prof. Giuseppe Novelli
(genetica) che, sviluppando ulteriormente questo filone di ricerca,
svolto inizialmente presso il laboratorio del Prof. Jawahar
Mehta dell’Università dell’Arkansas, ha rilevato
l’esistenza di un’isoforma del gene OLR1, chiamata
Loxina, correlata a un minore grado di citotossicità
delle OxLDL e a una diminuzione del tasso di apoptosi del 40%.
Studi ex vivo su macrofagi di soggetti con pregresso infarto
del miocardio hanno dimostrato una minore espressione di Loxina
e una maggiore suscettibilità al danno apoptotico. Per
converso è stato rilevato che i macrofagi di soggetti
con un profilo genetico considerato “non a rischio”
esprimono maggiore quantità di Loxina e un minore tasso
di apoptosi, suggerendo come la determinazione di questo polimorfismo
potrebbe fornire una misura del rischio di incorrere in fenomeni
di rottura di placca, in cui l’apoptosi svolge un ruolo
cruciale.
I meccanismi sottesi a tale effetto della Loxina sono ancora
da chiarire, ma sembrano riguardare il fatto che la Loxina codifica
per un recettore “difettoso” e quindi non in grado
di legare correttamente le OxLDL. La Loxina, inoltre quando
co-espressa con LOX-1, ha un’azione protettiva, al punto
da fare ipotizzare anche possibili sviluppi terapeutici.
Il Loxin-test, sviluppato sempre presso l’Università
Tor Vergata e commercializzato da Technogenetics, del Gruppo
Bouty, è costituito da un kit che consente di analizzare
campioni di DNA estratto dal sangue intero mediante metodica
molecolare di PCR, permettendo di determinare il rapporto LOX-1/Loxina:
un rapporto favorevole alla Loxina si traduce in un minore rischio
di incorrere in un evento di sindrome coronarica acuta.
Bibliografia
• Mango R, et al. Association of single nucleotide polymorphism
in the oxidised LDL receptor 1 (OLR1) gene in patients with
acute myocardial infarction. J Med Genet 2003; 40: 933-36.
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• Mehta JL, et al. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein
receptor-1 (LOX-1): a critical player in the development of
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