M.D.
numero 35, 22 novembre 2006
Terapia
Coxib: a che punto siamo?
di Luca Puccetti - Medico di medicina generale, specialista
in Reumatologia, Pisa
In caso di sintomatologia algico-flogistica, la decisione
terapeutica non può prescindere da un’attenta valutazione
clinica del profilo di rischiono-beneficio, compito che trova
nel Mmg la figura chiave in quanto primo referente dei pazientino
Nel
trattamento del dolore, Fans tradizionali e inibitori selettivi
della ciclossigenasi-2 (Cox-2) rappresentano le scelte terapeutiche
maggiormente utilizzate, tanto è vero che sono i farmaci
di più largo impiego nel mondo (5%). Le problematiche
legate al loro uso possono essere distinte in tre grandi aree:
le prime due relative agli aspetti gastrointestinali e a quelli
cardiacino, la terza che coinvolge invece le alternative farmacologiche.
Aspetti gastrointestinali
Gli aspetti gastrointestinali si riferiscono essenzialmente
alla possibilità che insorgano lesioni a carico delle
sedi prossimali o distali dell’apparato digerente conseguenti
all’uso di antinfiammatori non steroidei. La percentuale
di pazienti che hanno lesioni acute della mucosa sfiora il 70-90%,
ma se nell’ambito delle ulcere gastroduodenali sono frequenti
i riscontri endoscopici (pari al 30-50%) è sintomatica
solo una piccola quota di pazientino (<10%). Le complicanze
della gastropatia da Fans, pur essendo le evenienze che destano
le maggiori preoccupazioni, riguardano una minima percentuale
di pazienti, solitamente l’1-2% e ancora meno frequente
risulta l’exitus (0.1-0.2% dei casi).
Un’altra conseguenza dell’uso dei Fans è costituita
dall’enteropatia, dove i segni sono la diarrea cronica,
il dimagrimento, la presenza di febbricola, dolori addominali,
una condizione di ipoalbuminemia, un’anemia sideropenica
di difficile inquadramento.
Per agevolare l’identificazione del soggetto maggiormente
a rischio di incorrere negli eventi avversi gastrointestinali
da Fans è stata proposta una serie di elementi che compongono
uno score di rischio (tabella 1). L’associazione di più
fattori di rischio comporta un aumento esponenziale del rischio,
che passa da 3.1 eventi/100 pazienti anno in soggetti di età
<65 anni a 19 eventi/100 pazienti anno in soggetti con precedenti
di ulcere complicate (Laine L et al. Gastroenterology 2002;
123: 1006-12).
Sebbene la morbilità e la mortalità gastrointestinale
da Fans continuino a rappresentare un problemano significativo,
alcuni dati (Lanas A et al. Am J Gastroenter 2005; 100: 1685-93)
prospettano un declino nella loro magnitudo verosimilmente grazie
alla maggior consapevolezza del problema e anche al più
vasto impiego di farmaci gastroprotettori e di alternative terapeutiche
al Fans tradizionale (Cryer B. Am J Gastroent. 2005: 100:1694-95),
oltre ad un miglioramento delle cure nosocomiali per i pazientino
con complicanzeno severeno.
Il controllo della sintomatologiano artritica o artrosica in
fase acuta può essere efficacemente ottenuto sia con
antinfiammatori non steroidei non Cox selettivi che con coxib
che presentano, nel complesso, un migliore profilo di tollerabilità
gastroenterica.
Nello studio EDGE I (Etoricoxib vs Diclofenac Gastrointestinal
Tolerability and Effectiveness) sono stati arruolati oltre 7000
pazienti di età >50 anni con diagnosi clinica di osteoartrosi,
trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die (Hunt
RH et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1725-33).
La tollerabilità gastrointestinale, definita come minor
numero di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi
GI clinici e di laboratorio è risultata significativamente
migliore nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto a quello
trattato con diclofenac (figura 1).
La migliore tollerabilità gastrointestinale dei coxib
nei confronti dei Fans si conferma, pur risultando meno evidente,
anche nei soggetti ad alto rischio di insorgenza di eventi avversi
gastrointestinali, nei quali l’uso di coxib si è
associato a un minore rischio di sanguinamento gastroenterico
prossimale rispetto ai Fans tradizionali diversi dall’Asa
(Norgard B et al. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 817-825).
Aspetti cardiovascolarino
Il secondo importante aspetto legato all’impiego dei coxib
è quello relativo alla tossicità cardiovascolare,
sollevato da alcuni studi, nei quali peraltro questo tipo di
tossicità non rientrava tra gli endpoint predefiniti.
In alcuni studi osservazionali si può però rilevare
come il rischio di infarto miocardico sia conseguente tanto
all’impiego dei coxib quanto a quello di Fans tradizionali
(con esclusione dell’Asa) (tabella 2) (Hipplisley-Cox J,
Coupland C. BMJ 2005; 330: 1366-72).
I risultati degli studi osservazionali indicano un rischio di
eventi CV più elevato negli utilizzatori di Fans rispetto
ai non utilizzatori, ma non sono emerse, nel complesso, differenze
significative nel rischio di eventi tra i farmaci non Cox selettivi
e quelli selettivi.
Una recente metanalisino ha anche sottolineato come non si sia
stabilito nessun aumento significativo del rischiono di ictusno
in pazientino che assumevano coxib o Fans tradizionali (Kearney
P, et al. BMJ 2006; 332: 1302-308).
La valutazione del rischio di eventi cardiovascolari è
stata oggetto di un ampio studio, il MEDAL (Multinational Etoricoxib
vs Diclofenac arthritis Long-term therapy), un trial di non-inferiorità,
che ha messo a confronto etoricoxib versus diclofenac nel trattamento
dell’osteroartrite o dell’artrite reumatoide, nel
quale sono stati arruolati oltre 23mila pazienti di età
pari o superiore a 50 anni.
L’endpoint principale dello studio era la comparsa di eventi
cardiovascolari trombotici seri; gli endpoint secondari sono
stati la sicurezza cardiovascolare, la sicurezza gastrointestinale,
la sicurezza globale e l’efficacia clinica dei trattamenti.
La pubblicazione dei risultati del trial, che si è concluso
da poco, è attesa nell’immediato futuro.
Per quanto riguarda il rischio relativo di ipertensione arteriosa,
due studi prospettici di coorte (Nurses’ Health Study I
e II) suggeriscono che l’uso di analgesici e antinfiammatori
non steroidei è associato a un aumento del rischiono
di sviluppare ipertensione arteriosa, mentre l’uso dell’aspirina
non comporta questo rischiono.
Il rischiono relativo di ipertensione per chi assume più
di 500 mg di paracetamolo al giorno è di 1.93 per le
donne anziane e di 1.99 per quelle più giovani mentre
per i Fans il rischio relativo risulta essere pari rispettivamente
a 1.78 e a 1.60 (Forman JP et al. Hypertension 2005; 46: 500-507).
Dati diametralmente opposti derivano invece dal Physicians’
Health Study, in cui dopo un follow-up medio di 5.8 anni non
si notò alcuna associazione positiva tra uso di Fans,
aspirina, paracetamolo e comparsa di ipertensione (Kurth T et
al. Arch Intern Med 2005; 165: 1903-09).
Una metanalisino sui coxib che ha preso in esame 19 studi clinici
randomizzati, per un totale di 45.451 pazientino, ha osservato
che i coxib erano associati ad un aumento non significativo
del rischio di ipertensione, così come registrato per
i Fans non selettivi (Aw TJ et al. Arch Intern Med 2005; 165:
490-96).
Terapia personalizzata
Per quanto riguarda infine le alternative terapeutiche all’impiego
di Fans e coxib, è già stato sottolineato come
il paracetamolo, molecola nel complesso ben tollerata, ma meno
efficace rispetto ai Fans (Towheed TE, et al. The Cochrane Database
of Systematic Reviews 2006, Issue 1.Art.No.:CD004257.DOI:10.1002/14651858.CD004257),
non sia del tutto esente dall’induzione del rischio di
ipertensione arteriosa e di danno renale, specialmente in caso
di utilizzo di dosi elevate per lunghi periodi. Ma il pericolo
maggiore risiede nell'epatotossicità del paracetamolo
che è causa ogni anno di numerosi trapianti di fegato.
La tossicità epatica del paracetamolo insorge solitamente
per assunzioni superiori a 4 gr/die, ma è stata descritta
anche a dosi inferiori per meccanismi idiosincrasici o per deplezione
dei fattori di detossificazione, specialmente se l'assunzione
avviene assieme all'alcol e/o a digiuno.
Dai dati sopra esposti appare dunque chiara l’importanza
di procedere a una approfondita analisi del rischio globale
che identifica il paziente, dei fattori eventualmente associati
che possono modificare i livelli di rischio gastrointestinale
o cardiovascolare rendendoli inaccettabili e prendere una decisione
terapeutica fondata sulla valutazione del singolo pazienteno
nello specifico contesto e sulle evidenze della EBM.
