M.D. numero 6, 28 febbraio 2007

Terapia
I calciomimetici nella gestione dell’iperparatiroidismo nel nefropatico
di Livia Tonti

Tra i responsabili dell’elevata mortalità nella malattia renale allo stadio terminale un ruolo importante è svolto dall’iperparatiroidismo. Crescente interesse sta suscitando l’utilizzo dei farmaci calciomimetici, in grado di controllare questa grave complicazione in una larga percentuale di pazienti

E' stato stimato che nei pazienti con malattia renale cronica, a causa dell’insorgenza di complicazioni, vi è una maggiore probabilità di morire che di vedere progredire la nefropatia fino agli stadi terminali (necessità di dialisi o trapianto) (Arch Intern Med 2004; 164: 659-63).
In questo contesto si stanno moltiplicando gli sforzi per elaborare strategie in grado di ridurre la mortalità associata alla nefropatia, rallentando la progressione della malattia e tenendo sotto controllo la comparsa di complicanze, in particolare la malattia cardiovascolare, il diabete, l’ipertensione arteriosa e l’anemia. Per queste condizioni sono disponibili validi approcci: per esempio l’interferenza con il sistema renina-angiotensina-aldosterone e la disponibilità, per il controllo dell’anemia, dell’eritropoietina ricombinante, cioè epoetina alfa, darbepoetina ed epoetina beta.
Un forte contributo all’elevato tasso di mortalità tra i pazienti con malattia renale allo stadio terminale è dato dall’iperparatiroidismo secondario (J Nephrol 2006; 19: 6-11).

Tabella 1 - Regolazione della calcemia da parte della paratiroide

La produzione di PTH da parte della paratiroide aumenta i livelli ematici di calcio attraverso: • Aumento del riassorbimento del calcio a livello renale • Stimolazione del rilascio di calcio e fosforo dalle ossa (riassorbimento osseo) • Aumento della sintesi di vitamina D a livello renale

Con il progredire della disfunzione renale, viene ridotta la capacità del rene di secernere fosforo e di produrre vitamina D attiva con conseguenze anche sui livelli ematici di calcio, che vengono ridotti. Questo fenomeno stimola i recettori sensibili al calcio presenti sulla paratiroide, che inducono la secrezione di ormone paratiroideo (PTH) nello sforzo di ristabilire i livelli del calcio (tabella 1).
Nel paziente in dialisi, quando l’iperparatiroidismo secondario si è stabilizzato da un certo periodo di tempo, la sensibilità al calcio delle paratiroidi può ridursi per una pronunciata iperplasia ghiandolare. La secrezione di PTH, non inibita dal segnale della presenza di elevati livelli di calcio, continua nonostante la normo- o l’ipercalcemia. Le principali conseguenze di questo fenomeno sono l’osteopatia e le complicazioni cardiovascolari (calcificazione delle placche coronariche, delle valvole cardiache e del tessuto miocardico per aumento della calcemia).

Controllare l’iperparatiroidismo

I trattamenti tradizionali dell’iperparatiroidismo secondario includono i leganti del fosforo (spesso contenenti calcio) e la vitamina D (che riduce i livelli di PTH), che tuttavia possono elevare eccessivamente i livelli ematici di calcio e fosforo, fino a consigliare l’interruzione del trattamento. La recente disponibilità di composti calciomimetici, come cinacalcet (classe H), ha apportato nuove speranze per la gestione di questo fenomeno. Lo spiccato interesse per questa strategia è chiaramente testimoniata dall’elevato numero delle pubblicazioni in proposito: due solo nel mese di dicembre 2006 su importanti riviste internazionali (J Am Soc Nephrol 2006; 17: (12 suppl 3): S281-5; Kidney Int Suppl 2006; S68-72).
Si tratta di due pubblicazioni volte a fare il punto della situazione sul ruolo di questi farmaci (essenzialmente cinacalcet) nella gestione della malattia renale cronica e dei loro effetti sull’iperparatiroidismo e sulla mineralizzazione vascolare.
Ciò che emerge globalmente è che questa strategia sembra in grado di controllare i livelli sierici di PTH nell’iperparatiroidismo secondario senza aumentare i livelli di calcio-fosforo e di ridurre il rischio di calcificazione vascolare.
Diversi studi clinici in pazienti in dialisi hanno mostrato che cinacalcet, alle dosi di 30-180 mg/die, riduce significativamente le concentrazioni di PTH e simultaneamente i livelli ematici di fosforo e calcio. Rispetto agli obiettivi terapeutici per il metabolismo minerale ed osseo indicati dal National Kidney Foundation- Kidney Disease Outcomes and Quality Initiative (NKF-K/DOQI), il 41% dei pazienti trattati con cinacalcet raggiunge entrambi i target di PTH e di calcio-fosforo. Tali effetti sembrano indipendenti dalla gravità della patologia, dall’utilizzo di vitamina D, dai livelli del prodotto-calcio-fosforo, e dagli anni di dialisi (N Engl J Med 2004; 350: 1516-25; www.emea.eu.int/humandocs/humans/epar/mimpara/mimpara.htm).
Tali effetti di cinacalcet sono da imputare alla capacità di questo farmaco di mimare l’azione del calcio a livello dei recettori sensibili al calcio a livello paratiroideo, con conseguente inibizione della secrezione del PTH.

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